首先，CAR-T细胞需要抵达作用的肿瘤病灶，浸润进入肿瘤内部。而这个过程涉及一系列生物过程，包括淋巴细胞与内皮细胞黏附，继而通过细胞因子与配体结合介导T细胞穿过内皮、最终进入肿瘤组织。全过程需要T细胞分泌相关的酶作用于细胞外基质。若进入肿瘤组织的CAR-T细胞太少，对肿瘤细胞的杀伤作用就无从谈起。

　　除了实体瘤结构特殊外，其微环境中偏酸、缺氧及营养缺乏等因素，都可能直接导致T细胞无法发挥其功能。

　　肿瘤病灶中会产生高水平的吲哚乙酸-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)，IDO则会分解环境中的色氨酸(tryptophan)成为犬尿氨酸(kynurenine)等免疫抑制性分子；同时，色氨酸还是一种必需氨基酸，其缺乏也会导致T细胞的免疫抑制。成神经细胞瘤可以产生精氨酸酶I(I II)，导致肿瘤微环境中的精氨酸缺乏，抑制CAR-T细胞的增殖。

　　“肿瘤细胞的内部环境非常复杂，让免疫细胞穿透肿瘤进入其失去免疫功能的内部环境，激发双特异抗体再生，也是一大难题，风险与难度并存。”李君阳指出。

　　12月7日，FDA正式授予强生从金斯瑞引进的CAR-T在研产品JNJ-68284528(JNJ-4528)突破性疗法认定(BTD)。这也是该产品继今年2月和4月先后获得美国FDA孤儿药认证和欧洲药品管理局优先药物认定(PRIME)资格后，收获的又一个国际权威认可。

　　12月4日，一篇最新发表在Nature上题为“c-Jun overexpression in CAR-T cellsinduces exhaustion resistance”的论文中提到，来自斯坦福大学医学院的研究团队找到了一种重编程CAR-T细胞的新方法。改造后的CAR-T细胞活性延长，且对抗实验室和小鼠中人类癌细胞生长的有效性也大大提高。

　　该研究团队的Mackall博士称：“我们这些在CAR-T领域的研究者一直期待T细胞能够在对抗实体瘤上起作用。现在，我们终于开发出了一种抵抗T细胞耗竭的方法，更重要的是，这种新方法有效提升了CAR-T对抗血癌和实体瘤的活性。”

　　然而，虽然CAR-T疗法在治疗血癌方面疗效惊人，却依然只有不到一半接受该疗法的患者能实现病情的长期控制。其疗效之所以不持久，与这类基因工程细胞在最初的活性爆发后会进入耗竭状态(失去稳定增殖以及攻击癌细胞的能力)密切相关。

　　Mackall博士团队希望在未来18个月内开展“升级版CAR-T”治疗白血病患者的临床试验，并最终将试验扩展到实体瘤患者中。

　　李君阳分析道：“诺华制药的宣布放弃提示了行业内其他企业，尤其是成长型、初创型企业继续挤入CAR-T疗法领域的风险。在实体瘤方面，技术壁垒的逾越难度是否能客观、准确地评估。诺华制药会通过合作伙伴继续推进该疗法的开发，也表示未来其还存在回到这一领域的可能性。”

　　实际上，CAR-T疗法的产业化空间相对较小。从癌症病人的数量来说，白血病患者每年新增病例7万人左右。而作为发病率最高的癌症，肺癌、胃癌的新增病人数量均在70万人以上。

　　“从市场容量角度，企业应冷静思考未来的市场格局，未必要一味追捧CAR-T疗法，方向比努力更重要。在细胞治疗领域保证安全的前提下，寻找差异化及未来药监局审评获批的可能性，才是决定企业未来是否能够脱颖而出的关键因素。”李君阳如此指出。而在当前，国内不少新型肿瘤治疗方法也在逐步探索中。

　　由于实体肿瘤负荷过大，未来肿瘤治疗仍以传统治疗加生物治疗等方案进行联合治疗。李君阳期望，未来在攻克系列技术难点后，新的治疗方法有望将肿瘤转变为慢性病。