肿瘤发生时因DNA损伤反应（DDR）、复制应激（RS）增强而导致基因组不稳定，靶向抑制DNA修复就成为肿瘤治疗的一个重要方向。

　　以间断性、低剂量方式将RP-3500联用PARPi表现出良好耐受和临床治疗效果，进一步优化、转化研究正在进行中。

　　临床试验委员会联合主席Shivaani Kummar表示这种药物组合方式与联用哪款PARPi无关，有望解决PARPi耐药。

　　PARPi通过抑制DNA修复诱导肿瘤细胞死亡，目前共有6款药物获批，虽对多类恶性肿瘤拥有很好的治疗效果，但存在高剂量毒性和耐药性问题。

　　DDR、RS发生时引起复制叉减缓、停滞，肿瘤细胞会激活ATR-CHK1-WEE1信号通路诱导细胞周期停滞、恢复复制叉稳定性，从而修复DNA损伤。

　　结果中，PARPi+WEE1i联合使用对KRAS、BRAF突变细胞的抗肿瘤效果非常明显，但却在小鼠模型中耐受性较差。

　　不过随后的PARPi 7d → WEE1i 7d 贯序给药则能在减少副作用的基础上发挥一定的抗肿瘤作用。

　　BRCA突变细胞对PARPi非常敏感，但若BRCA基因发生逆转突变导致功能恢复也会引起PARPi耐药。将PARPi应用于BRCA逆转突变/无BRCA突变患者人群中是扩大药物使用范围的一个重要挑战方向。

　　PARPi使胞质中DNA积累，通过激活cGAS-STIN信号通路刺激Ⅰ型IFN产生，并增加血液中PDL1+CD8+T细胞百分比，使用ICI药物进一步增强了PARPi的抗肿瘤免疫，而且抗肿瘤作用可独立于BRCA突变。

　　对于没有DNA修复缺陷的肿瘤，通过其他靶向药，如使用PI3K抑制剂（PI3Ki）抑制BRCA蛋白增强肿瘤细胞对DDRi的敏感性，之前已有Ⅰb期临床试验报道过（NCT01623349），目前有一项临床试验正在进行：

　　DDRi药物目前对BRCA wt患者疗效差，前段时间FDA也因临床试验未考虑患者BRCA突变而撤回阿里斯康PARPi的新适应症。

　　RP-3500+PARPi的组合先前也因血液毒性而存在限制，通过设计新的剂量方案则大大降低了对正常组织分裂的影响。如此看来，”DDRi+x“可解决耐药，还有希望将适应症扩展至非BRCA突变型肿瘤，可以说一举两得。